Adiestramientos GMP — Capacitación en Manufactura Regulada

Módulo 1: ¿Por Qué Existen las GMP?

El adiestramiento debe comenzar con el contexto histórico y la razón de ser de las GMP. Los empleados que entienden el "por qué" son más propensos a cumplir con los procedimientos que los empleados que solo conocen el "qué".

• Historia de las GMP: Las GMP surgieron como respuesta a tragedias de salud pública. En 1937, el "Elixir de Sulfanilamida" causó la muerte de 107 personas en los Estados Unidos porque el fabricante usó dietilenglicol (un compuesto tóxico) como solvente sin probar la seguridad del producto. Este desastre llevó a la promulgación de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de 1938. En 1961, la talidomida causó miles de casos de focomelia (malformaciones de extremidades) en bebés en Europa. Aunque la FDA nunca aprobó la talidomida en los Estados Unidos (gracias a la resistencia de la Dra. Frances Kelsey), el desastre llevó a la enmienda Kefauver-Harris de 1962, que requirió que los fabricantes demostraran la eficacia y seguridad de los medicamentos antes de su aprobación.
• El Papel del Empleado en la Calidad: Cada empleado, independientemente de su función, contribuye a la calidad del producto. Un operador que no sigue el procedimiento correcto, un técnico de mantenimiento que no documenta el trabajo realizado, o un empleado de almacén que no sigue el sistema FIFO puede comprometer la calidad del producto y poner en riesgo la salud de los pacientes o consumidores.
• Consecuencias del Incumplimiento: El incumplimiento de las GMP puede tener consecuencias graves: para los pacientes/consumidores (productos contaminados, de potencia incorrecta, o mal etiquetados pueden causar daño o muerte), para la empresa (retiros del mercado, cartas de advertencia de la FDA, acciones de cumplimiento, pérdida de reputación, pérdida de negocio), y para el empleado individual (acciones disciplinarias, terminación del empleo, y en casos de falsificación de registros, consecuencias legales).

Módulo 2: Higiene Personal en Manufactura Regulada

La higiene personal es uno de los aspectos más críticos de las GMP porque los empleados son una de las principales fuentes de contaminación en las instalaciones de manufactura. El adiestramiento en higiene personal debe cubrir:

Principios ALCOA+ de Documentación GMP

Los principios ALCOA+ son el estándar de la industria para la integridad de los datos en manufactura regulada. ALCOA es un acrónimo que representa:

• A — Atribuible (Attributable): Los datos deben ser atribuibles a la persona que los generó. Cada entrada en un registro debe estar firmada o iniciada por la persona que realizó la actividad. Nunca se debe firmar por otra persona, y nunca se debe permitir que otra persona firme por uno mismo.
• L — Legible (Legible): Los datos deben ser legibles y permanentes. Los registros deben escribirse con tinta permanente (nunca con lápiz). La escritura debe ser clara y legible. Los números deben escribirse claramente para evitar confusión (por ejemplo, el número 1 y el número 7 deben distinguirse claramente).
• C — Contemporáneo (Contemporaneous): Los datos deben registrarse en el momento en que se realizó la actividad, no después. Registrar datos "de memoria" después del hecho es una violación de las GMP y puede resultar en datos inexactos. Si no es posible registrar los datos inmediatamente, deben registrarse tan pronto como sea posible y debe anotarse la razón del retraso.
• O — Original (Original): Los datos deben ser el registro original, no una copia o transcripción. Si es necesario hacer una copia de un registro, la copia debe identificarse claramente como copia y debe incluir la firma de la persona que hizo la copia y la fecha.
• A — Exacto (Accurate): Los datos deben ser exactos y verdaderos. Los datos nunca deben falsificarse, inventarse, o modificarse para que parezcan mejores de lo que son. La falsificación de datos es una violación grave de las GMP y puede resultar en consecuencias legales.
• + (Plus) — Completo, Consistente, Duradero, Disponible: Los datos deben ser completos (todos los campos requeridos deben completarse), consistentes (los datos deben ser consistentes con otros registros relacionados), duraderos (los registros deben conservarse durante el período de retención requerido), y disponibles (los registros deben estar disponibles para revisión por el personal autorizado y los inspectores regulatorios).

Corrección de Errores en Registros GMP

Los errores en los registros GMP deben corregirse de la manera correcta. El método correcto es:

1. Trazar una sola línea a través del error (de manera que el error original sea legible)
2. Escribir la corrección junto al error
3. Iniciar la corrección (iniciales de la persona que hace la corrección)
4. Escribir la fecha de la corrección
5. Si es necesario, escribir una breve explicación de la razón de la corrección

Nunca: usar corrector líquido (Wite-Out), borrar, tachar completamente el error de manera que no sea legible, o escribir sobre el error.

Tipos de Registros GMP y sus Requisitos

• Registros de Producción de Lote (Batch Records): Los registros de producción de lote documentan la manufactura de cada lote de producto. Deben completarse en tiempo real durante la manufactura. Deben incluir: la fecha y hora de cada operación, la identificación del equipo usado, los pesos y medidas de los materiales, los resultados de los controles de proceso, y las firmas de los operadores y supervisores.
• Registros de Limpieza de Equipos: Los registros de limpieza documentan que el equipo fue limpiado correctamente antes de su uso. Deben incluir: la fecha y hora de la limpieza, el equipo limpiado, el procedimiento de limpieza seguido, los agentes de limpieza usados, y la firma del operador que realizó la limpieza y del supervisor que verificó la limpieza.
• Registros de Calibración: Los registros de calibración documentan que los instrumentos de medición fueron calibrados correctamente. Deben incluir: la fecha de la calibración, el instrumento calibrado (con número de serie), el estándar de calibración usado, los resultados de la calibración, y la firma del técnico que realizó la calibración.
• Registros de Entrenamiento: Los registros de entrenamiento documentan que los empleados recibieron el entrenamiento requerido. Deben incluir: el nombre del empleado, la fecha del entrenamiento, el título del entrenamiento, el nombre del instructor, y la firma del empleado y del instructor.

Desviaciones — Definición y Clasificación

Una desviación es cualquier salida de un procedimiento aprobado, especificación, o estándar. Las desviaciones se clasifican según su impacto potencial en la calidad del producto:

• Desviación Crítica: Una desviación que tiene un impacto real o potencial en la seguridad del paciente/consumidor, la identidad, potencia, calidad o pureza del producto. Las desviaciones críticas requieren investigación inmediata y pueden resultar en el rechazo del lote afectado. Ejemplos: mezcla de materiales de diferentes lotes sin autorización, falla en el proceso de esterilización, contaminación del producto.
• Desviación Mayor: Una desviación que tiene un impacto potencial en la calidad del producto, pero que no representa un riesgo inmediato para la seguridad del paciente/consumidor. Las desviaciones mayores requieren investigación y evaluación del impacto en la calidad del producto. Ejemplos: temperatura de almacenamiento fuera del rango especificado por un período corto, falla en completar un paso del proceso en el tiempo especificado.
• Desviación Menor: Una desviación que tiene un impacto mínimo o nulo en la calidad del producto. Las desviaciones menores requieren documentación y evaluación, pero generalmente no resultan en el rechazo del lote. Ejemplos: error tipográfico en un registro que no afecta la interpretación de los datos, falla en completar un paso administrativo del proceso.

Resultados Fuera de Especificación (OOS) — Guía de la FDA

La FDA publicó una guía para la industria sobre la investigación de resultados OOS en 2006 ("Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production"). La guía describe el proceso de investigación en dos fases:

• Fase I — Investigación de Laboratorio: La investigación de laboratorio debe realizarse primero para determinar si el resultado OOS fue causado por un error de laboratorio. La investigación debe incluir: revisión de los cálculos, revisión de los procedimientos de prueba, revisión de los instrumentos y equipos usados, revisión de los estándares y reactivos usados, y entrevista con el analista. Si se identifica un error de laboratorio, el resultado OOS puede invalidarse y la muestra puede re-analizarse. Si no se identifica un error de laboratorio, la investigación debe continuar con la Fase II.
• Fase II — Investigación de Manufactura: Si la investigación de laboratorio no identifica la causa del resultado OOS, debe realizarse una investigación de manufactura para determinar si el resultado OOS fue causado por un problema de manufactura. La investigación debe incluir: revisión de los registros de producción del lote, revisión de los registros de equipos, revisión de los registros de materiales, y entrevistas con el personal de producción. Si se identifica un problema de manufactura, el lote afectado debe evaluarse para determinar si cumple con las especificaciones de calidad.

Sistema CAPA — Acciones Correctivas y Preventivas

El sistema CAPA es el mecanismo principal para la mejora continua en manufactura regulada. Un CAPA efectivo incluye los siguientes elementos:

• Identificación del Problema: Descripción clara y específica del problema, incluyendo: qué ocurrió, cuándo ocurrió, dónde ocurrió, quién estaba involucrado, y cuál es el impacto potencial en la calidad del producto.
• Investigación de la Causa Raíz: Análisis sistemático para determinar la causa raíz del problema. Las herramientas de análisis de causa raíz incluyen: los 5 Por Qués, el diagrama de Ishikawa (espina de pescado), el análisis de árbol de fallas (FTA), y el análisis de modos de falla y efectos (FMEA).
• Acción Correctiva: Las acciones tomadas para corregir el problema existente y prevenir su recurrencia. Las acciones correctivas deben abordar la causa raíz del problema, no solo los síntomas. Las acciones correctivas deben ser específicas, medibles, alcanzables, relevantes, y con un plazo definido (SMART).
• Acción Preventiva: Las acciones tomadas para prevenir la ocurrencia de problemas similares en otras áreas o procesos. Las acciones preventivas se basan en el análisis de tendencias y la identificación de riesgos potenciales.
• Verificación de la Efectividad: La verificación de que las acciones correctivas y preventivas implementadas han sido efectivas para resolver el problema y prevenir su recurrencia. La verificación debe realizarse después de un período de tiempo suficiente para evaluar la efectividad de las acciones.
• Cierre del CAPA: El CAPA puede cerrarse cuando se ha verificado que las acciones implementadas han sido efectivas. El cierre debe documentarse y debe incluir: un resumen de las acciones tomadas, los resultados de la verificación de efectividad, y la firma del personal de calidad que aprueba el cierre.

Tipos de Validación en Manufactura Farmacéutica

• Validación de Procesos: La validación de procesos establece evidencia documentada de que el proceso de manufactura opera dentro de los parámetros establecidos y produce consistentemente un producto que cumple con sus especificaciones. La FDA requiere que la validación de procesos se realice antes de la distribución comercial del producto (validación prospectiva). La validación de procesos típicamente consiste en tres corridas de validación consecutivas que demuestran que el proceso es reproducible y consistente.
• Validación de Limpieza: La validación de limpieza establece evidencia documentada de que el procedimiento de limpieza de un equipo es efectivo para reducir los residuos del producto anterior, los agentes de limpieza, y los microorganismos a niveles aceptables. Los límites de residuos se establecen basándose en criterios de seguridad (dosis terapéutica mínima del producto anterior), criterios visuales (no debe haber residuos visibles), y criterios microbiológicos.
• Validación de Métodos Analíticos: La validación de métodos analíticos establece evidencia documentada de que el método analítico es apropiado para su uso previsto. Los parámetros de validación incluyen: especificidad, linealidad, rango, exactitud, precisión (repetibilidad, precisión intermedia, reproducibilidad), límite de detección, límite de cuantificación, y robustez.
• Validación de Sistemas Computarizados: La validación de sistemas computarizados establece evidencia documentada de que el sistema computarizado funciona correctamente para su uso previsto. La validación debe seguir el ciclo de vida del sistema, desde la especificación de requisitos hasta la retirada del sistema.

Calificación de Equipos e Instalaciones

La calificación es el proceso de demostrar que el equipo o la instalación están correctamente instalados, operan correctamente, y producen los resultados esperados. La calificación se realiza en cuatro etapas:

• DQ — Calificación del Diseño (Design Qualification): La DQ establece evidencia documentada de que el diseño propuesto del equipo o instalación es apropiado para su uso previsto. La DQ se realiza antes de la adquisición del equipo o la construcción de la instalación.
• IQ — Calificación de la Instalación (Installation Qualification): La IQ establece evidencia documentada de que el equipo o instalación ha sido instalado correctamente de acuerdo con las especificaciones del fabricante y los requisitos del usuario. La IQ verifica que todos los componentes del equipo están presentes y correctamente instalados, que los servicios (electricidad, agua, aire comprimido) están correctamente conectados, y que la documentación del fabricante (manuales, planos, certificados de calibración) está disponible.
• OQ — Calificación Operacional (Operational Qualification): La OQ establece evidencia documentada de que el equipo opera correctamente dentro de los rangos de operación establecidos. La OQ verifica que el equipo funciona correctamente en condiciones de operación normales y en condiciones de operación extremas (límites superior e inferior de los parámetros de proceso).
• PQ — Calificación del Rendimiento (Performance Qualification): La PQ establece evidencia documentada de que el equipo produce consistentemente productos que cumplen con las especificaciones cuando opera en condiciones de proceso normales. La PQ se realiza usando materiales de producción real o materiales representativos.

Tipos de Inspecciones de la FDA

• Inspección de Rutina (Surveillance Inspection): Las inspecciones de rutina se realizan periódicamente para verificar el cumplimiento continuo de las cGMP. La frecuencia de las inspecciones de rutina depende del historial de cumplimiento de la instalación y del riesgo del producto. Las plantas farmacéuticas en Puerto Rico son inspeccionadas típicamente cada 2-3 años.
• Inspección Para Causa (For Cause Inspection): Las inspecciones para causa se realizan en respuesta a un problema específico, como una queja de consumidor, un retiro del mercado, o información de que la instalación puede no estar cumpliendo con las cGMP. Las inspecciones para causa son más intensivas que las inspecciones de rutina.
• Inspección Pre-Aprobación (Pre-Approval Inspection, PAI): Las inspecciones pre-aprobación se realizan antes de la aprobación de una nueva solicitud de medicamento (NDA, ANDA, BLA) para verificar que la instalación puede fabricar el producto de acuerdo con las especificaciones de la solicitud.

Cómo Comportarse Durante una Inspección de la FDA

• Ser Honesto y Directo: Responder las preguntas del inspector de manera honesta y directa. No intentar ocultar información o engañar al inspector. La falsificación de información durante una inspección de la FDA es un delito federal.
• Responder Solo lo que se Pregunta: Responder las preguntas del inspector de manera concisa y específica. No ofrecer información adicional que no fue solicitada. Si no se sabe la respuesta a una pregunta, decirlo honestamente y ofrecer buscar la información.
• No Adivinar: Si no se está seguro de la respuesta a una pregunta, no adivinar. Decir "No sé" y ofrecer buscar la información o referir al inspector a la persona apropiada.
• Notificar al Supervisor: Notificar inmediatamente al supervisor cuando el inspector hace preguntas o solicita documentos. El supervisor puede proporcionar apoyo y asegurar que la información proporcionada sea correcta y completa.
• Mantener la Calma: Las inspecciones de la FDA pueden ser estresantes, pero es importante mantener la calma y comportarse de manera profesional. El inspector está haciendo su trabajo, y la cooperación del personal de la instalación facilita el proceso de inspección.